L'edificio si trova all'interno della cinta muraria che cinge il nucleo più antico di Orciano, a poca distanza dall'arco che dà accesso al "castello".

La sua edificazione, voluta da Giovanni Della Rovere, si inserisce all'interno di un'intensa opera di miglioramento e promozione delle nuove terre acquisite dal signore roveresco nel 1474.
I lavori furono affidati all'architetto fiorentino Baccio Pontelli nell'ultimo ventennio del '400 (sono da ritenersi terminati nel 1492).
Concorsero alle spese di costruzione i Boglioni, famiglia fanese che godeva del diritto di iuspatronato su alcune chiese di Orciano, e l'Ordine cavalleresco di Malta i cui simboli sono ben visibili all'interno dell'edificio.

La facciata risulta incompleta: il paramento in mattoni è scandito da quattro lesene (cioè dei semipilastri addossati alla parete) e, sopra la fascia che percorre la facciata, da tre oculi strombati che corrispondono alla divisione dello spazio interno.
Il portale d'accesso alla chiesa di S. Maria Novella, realizzato in pietra (sec. XV), ha la forma di un tabernacolo con un avancorpo poggiante su due eleganti colonne scanalate a capitelli corinzi collocate su alti basamenti.
La tradizione locale ama attribuire il disegno al grande artista urbinate Raffaello Sanzio, in realtà i riferimenti più diretti rimandano ad alcune architetture della città feltresca, in particolare al portale della chiesa di S. Domenico e ad alcuni elementi decorativi del Palazzo Ducale, per questo si è avanzato il nome di Ambrogio Barocci anche per il portale della chiesa di Orciano.
La decorazione scolpita a basso rilievo si snoda attraverso svariati motivi: dalla cornice della porta con trecce a lumachelle, ai girali d'acanto che percorrono il fregio, ai rosoni che ornano i lacunari, alle cornucopie, scudi, conchiglie, delfini e tridenti che ornano questa raffinata opera d'arte resa ancora più ammirevole dal recente restauro.

Oltrepassato il portale, si entra in uno spazio architettonico limpido ed armonico di chiaro gusto brunelleschiano, sottolineato dal gioco degli oculi aperti e ciechi e dalle cordonature in pietra grigia che percorrono tutta la superficie dell'edificio.
La chiesa si presenta a pianta centrale, quattro esili colonne di ordine tuscanico sorreggono la cupola arricchita dal lanternino e il tiburio (cioè il rivestimento esterno della cupola stessa).
La divisione interna in tre navate termina nelle due cappelle laterali e nell'abside. Voltate a botte, quest'ultima e la cappella di destra, dedicata alla Madonna di Loreto, sono impreziosite da raffinati stucchi attribuiti all'urbinate Federico Brandani, notissimo stuccatore urbinate molto attivo nel ducato roveresco, durante la seconda metà del 1500. I dubbi sulla paternità sono dovuti ad una certa rigidità nell'inquadrare gli spazi riservati ad affreschi (mai eseguiti), che hanno fatto pensare ad un seguace di minor personalità. Ma i putti e le virtù sono sicuramente riconducibili all'artista urbinate che probabilmente si è visto costretto a plastificare un ambiente architettonico già predisposto e quindi non liberamente interpretabile secondo un suo sentire artistico.
Nella cappella di sinistra si innesta il fusto della torre malatestiana che, così inglobata nell'edificio, va ad occuparne l'angolo orientale.
Al centro del pavimento risalta la croce dell'ordine cavalleresco che la finanziò, la caratteristica stella a otto punte; portando lo sguardo in cima alla cupola circolare è ben visibile una formella in terra cotta raffigurante la rosa, simbolo dell'unità nella molteplicità dei vari petali e infine, il fior di loto a forma geometrica trilobata incavato in basso nel pilastro destro dell'abside.

Tra le opere custodite all'interno meritano menzione: il coro in noce di pregevole fattura del XVIII secolo, la cui vista viene occultata al visitatore dall'altare in marmo anch'esso realizzato nello stesso secolo; una monumentale statua lignea raffigurante il Cristo Risorto di scuola Romana e datata XVII secolo; un affresco riconosciuto come la "Madonna del parto", risalente al 1510 e rimaneggiato nel 1848, di autore ignoto.
Del 1820 è il quadro che si può ammirare sulla sinistra, rappresenta la "Visita di Maria a Santa Elisabetta".
Nella cappella dedicata alla Madonna di Loreto viene conservato il piccolo coro cinquecentesco che è stato spostato dalla cappella centrale quando il numero degli scranni non era sufficiente ad ospitare tutti i religiosi che officiavano la chiesa nel momento in cui diventò collegiata.